MILIARY TUBERCULOSIS IN A CAPUCHIN MONKEY (Cebus capucinus)?
Barrueta-Acevedo, F.M.
Resumen
La tuberculosis es una enfermedad común y potencialmente letal causada por una infección con la bacteria del género Mycobacterium (más comúnmente M. tuberculosis). Una gran variedad de especies pueden ser afectadas por el bacilo M. tuberculosis, incluyendo elefantes, psitácidos, primates no humanos y humanos. La TB es una enfermedad altamente infecciosa que puede diseminarse entre especies (de los animales a los humanos y viceversa). La tuberculosis en primates no humanos no es una enfermedad común en la naturaleza, pero representa una amenaza para las colonias de primates para investigación. Los primates asiáticos del viejo mundo son altamente susceptibles a la infección con el bacilo M. tuberculosis, mientras que los primates del nuevo mundo (tamarinos, capuchinos, marmosetas) parecen ser ligeramente resistentes. Los primates en las colonias de investigación están mucho más cerca y mantienen un contacto prolongado unos con otros, comparado con lo que sucedería en la naturaleza. Este nivel de contacto permite a la infección diseminarse fácilmente de un animal a otro. La tuberculosis miliar es una forma de tuberculosis que se caracteriza por una amplia diseminación dentro del cuerpo y por la presencia de pequeñas lesiones granulomatosas (1-5mm). La tuberculosis miliar puede infectar cualquier cantidad de órganos, incluyendo los pulmones, hígado y bazo. Representa una complicación del 1-3% de todos los casos de tuberculosis. Se presenta un caso sospechoso de tuberculosis hepática miliar en un mono capuchino (Cebus capucinus).
Palabras clave: tuberculosis hepática miliar, primates, mono capuchino, Cebus capucinus, Mycobacterium tuberculosis.
Abstract
Tuberculosis is a common and potentially deadly disease caused by infection with bacteria of the genus Mycobacterium (most commonly M. tuberculosis). A variety of species can be infected with M. tuberculosis bacilli including cattle, elephants, psittacines, non-human primates and humans. TB is a highly infectious disease that can be spread between species (humans to animals and vice-versa). Tuberculosis in non-human primates is not a common disease in the wild but it poses an insidious threat to monkey research colonies. Asian Old World monkeys are highly susceptible to infection with M. tuberculosis bacilli while New World monkeys (tamarins, capuchins, marmosets) appear to be fairly resistant. Monkeys in research colonies have much closer and prolonged contact with each other than those in the wild. This level of contact allows infection to spread easily from one animal to another. Miliary tuberculosis is a form of tuberculosis that is characterized by a wide dissemination into the body and by the tiny size of the lesions (1–5 mm). Miliary TB may infect any number of organs, including the lungs, liver, and spleen. It is a complication of 1–3% of all TB cases. A suspicious case of miliary hepatic tuberculosis in a capuchin monkey (Cebus capucinus) is presented.
Keywords: hepatic miliary tuberculosis, primates, capuchin monkey, Cebus capucinus, Mycobacterium tuberculosis.
Introducción
Es conocido que existen muchas pérdidas en los animales de zoológico, fauna silvestre, animales domésticos, y afecciones en humanos como resultado de una enfermedad llamada tuberculosis. La tuberculosis se define como una enfermedad infecciosa, granulomatosa, causada por un bacilo ácido-resistente del género Mycobacterium. Aunque comúnmente se le define como una enfermedad crónica debilitante, la tuberculosis ocasionalmente desarrolla un cuadro agudo, rápidamente progresivo.
La enfermedad afecta prácticamente a todas las especies de vertebrados, en los que los signos clínicos y las lesiones son similares. La familia Mycobacterium causa una gran variedad de enfermedades, tales como tuberculosis, lepra, linfadenitis cervical, distintos tipos de granulomas, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedad de Johne, etc.
Existe un amplio rango de especies que son susceptibles a la tuberculosis. Las principales especies de bacilos que causan enfermedad, son Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, y Mycobacterium avium. Existen varios artículos que describen diferentes aspectos de Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium bovis, que afectan a ruminates domésticos y silvestres, hurones, tejones, roedores, elefantes, varias especies de aves, cerdos, venados, coyotes, camellos, pumas, peces, perros, gatos, primates no humanos, y por supuesto, poblaciones humanas alrededor del mundo.
Revisión bibliográfica
La enfermedad
La tuberculosis es una de las enfermedades más antiguas reconocidas en humanos y animales. Las momias egipcias muestran lesiones típicas de esta enfermedad. Manuscritos antiguos indican que la enfermedad existió cuando los humanos comenzaron a vivir en pueblos. Incluso está documentado el reconocimiento de los humanos para evitar consumir la carne de animales enfermos, que generalmente mostraban adherencias en los pulmones.
No fue, sino hasta 1882, que se conoció la causa de la enfermedad. El Dr. Robert Koch, probó que un microorganismo podía ser aislado de los tubérculos característicos que se forman durante el proceso típico de la enfermedad. El organismo visto bajo el microscopio, varía en tamaño, de 1 a 4 micrones. Koch probó que estos mismos bacilos pueden causar la enfermedad cuando son inoculados a otro animal.
La enfermedad puede contraerse por una gran variedad de vías y afectar muchos órganos del cuerpo. La mayoría de las veces el bacilo es inhalado mediante gotas infectadas provenientes de los pulmones de una persona o animal afectados, o por la ingestión de alimento, agua o leche contaminados.
Una vez que el bacilo entra en un organismo susceptible, un número de eventos ocurre, lo que causa la enfermedad característica. Esta ocurre generalmente en las áreas expuestas. Los pulmones son atacados a menudo, pero otras partes del cuerpo pueden estar afectadas. Cuando entra al sistema linfático, puede viajar hacia todas las partes del cuerpo. Donde el bacilo se aloja, son atraídas células blancas que intentan defender al organismo. Los bacilos poseen una cubierta serosa que es muy resistente a la defensa de las células blancas que tratan de digerirlos. Las células blancas tratan de aislar al bacilo dentro de un nódulo, y entonces es formado un “tubérculo”. Si la pared del tubérculo es densa y efectiva para encapsular todas las bacterias, habrá poco avance de la enfermedad y el tubérculo puede incluso calcificarse. Pero si el bacilo no se encuentra completamente contenido, resultará una enfermedad diseminada.
Los bacilos pueden escapar de la lesión y moverse hacia otras partes del cuerpo. Una vez que las células invasoras se alojan, el proceso de enfermedad comienza de nuevo. Durante el periodo de desarrollo y expansión de la enfermedad, los animales se ven emaciados, letárgicos, los órganos comienzan a dañarse y el animal se debilita y muere.
Diagnóstico
Las lesiones tuberculosas no siempre son visibles o palpables, y los signos clínicos no son precisos para el diagnóstico. La prueba intradérmica de tuberculina es aún la prueba diagnóstica más importante para la tuberculosis, debido al riesgo que representa la toma de biopsias para histopatología. La radiografía es muy útil en lesiones considerables en primates y pequeños animales. Descargas y esputos pueden ser examinados microscópicamente, pero se requiere también de otras pruebas diagnósticas como el cultivo de muestras tisulares en medios selectivos, lo cual puede tomar de 4 a 8 semanas. La prueba intradérmica hecha de antígeno micobacterial, es la más utilizada en grandes animales. Una reacción positiva incluye inflamación de la piel. La prueba no es perfecta, por lo que existe reacción cruzada con otras variedades de micobacterias, y falsos negativos pueden ocurrir bajo ciertas condiciones. Esfuerzos actuales de investigación tratan de encontrar métodos diagnósticos más confiables. Un ensayo basado en interferón ha sido desarrollado recientemente y se han probado sus beneficios. Otras pruebas están también siendo evaluadas.
Medidas de control
La agricultura intensiva, así como la presencia de reservorios silvestres de Mycobacterium hacen que la enfermedad sea muy difícil de erradicar. En general existen tres aproximaciones utilizadas recientemente para el control de la enfermedad en animales domésticos:
1. Prueba de TB mediante el uso de tuberculina intradérmica.
2. Segregación de animales enfermos.
3. Tratamiento con drogas.
Se cree que la selección de animales presumiblemente infectados es la única manera segura de erradicar la enfermedad. Sin embargo, esto es dificil cuando los animales se encuentran pastando y se encuentran expuestos a animales silvestre enfermos. Medidas higiénicas para reducir la contaminación de las instalaciones son también muy útiles. El uso de medicamentos es desalentado debido a la exposición de humanos con relación a animales que han sido tratados, el posible desarrollo de variedades resistentes a los medicamentos, y lo caro que resulta. La eficacia de una vacuna activa, hecha de la cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis BCG (Bacilo Calmette-Guerin) ha sido variable y el uso de esta puede confundir la interpretación de las pruebas actuales de diagnóstico. Vacunas mejoradas están siendo evaluadas en la actualidad en estudios de investigación.
Tuberculosis hepática
La tuberculosis hepática representa una forma excepcional de presentación de entre las formas extrapulmonares, en un 60% de los casos se halla asociada a TB pulmonar, y casi siempre depende de diseminación hematógena, teniendo mayor incidencia en pacientes con enfermedades consuntivas o tratamientos inmunosupresores. Por esta condición su diagnóstico en otros grupos poblacionales representa un verdadero reto clínico por la escasa especificidad en las manifestaciones clínicas y biológicas.
La TB extrapulmonar usualmente requiere para su diagnóstico métodos invasivos y posterior al tratamiento, quedan secuelas de importancia; su contagiosidad es mínima aun cuando el espécimen cultivado a partir de las lesiones sea positivo.
A pesar del diagnóstico diferido, se observa una rápida mejoría de la sintomatología clínica tras la instauración del tratamiento tuberculostático, que es el mismo que para la TB pulmonar.
Tuberculosis miliar
La tuberculosis miliar o tuberculosis diseminada es una forma de tuberculosis caracterizada por una diseminación amplia al resto del cuerpo de pequeñas lesiones granulomatosas de aproximadamente 1-5 milímetros. Su nombre viene por razón de su apariencia en la radiografía a las semillas de mijo. La tuberculosis miliar puede afectar un gran número de órganos, incluyendo el hígado y el bazo. Es una complicación de entre 1-3% de los casos de tuberculosis.
Tuberculosis en primates
Introducción
La tuberculosis en primates no humanos es una enfermedad poco común en vida libre, pero representa una amenaza para las colonias de primates para investigación y colecciones zoológicas. Los primates del viejo mundo son un grupo que se originó en África y Asia, comparados con los del nuevo mundo, que se originaron en América del Sur y Central. Los primates del viejo mundo (macacos) son altamente susceptibles a infecciones por M. tuberculosis, mientras que los del nuevo mundo (tamarinos, capuchinos, marmosetas) parecen ser ligeramente resistentes. Los primates africanos del viejo continente (babuinos y grandes simios) tienen susceptibilidad intermedia.
Los primates en las colonias de investigación y zoológicos, están mucho más cerca y mantienen un contacto prolongado unos con otros, comparado con lo que sucedería en la naturaleza. Este nivel de contacto permite a la infección diseminarse fácilmente de un animal a otro. Además, los primates de las colonias de investigación y colecciones zoológicas se encuentran en contacto frecuente con humanos, otra fuente de infección.
De los primates del Viejo mundo, el macaco rhesus (Macaca mulatta) y el macaco cangrejero (Macaca fascicularis) representan las dos especies más comunes de primates no humanos utilizados en investigación biomédica. Estas dos especies son usadas para el estudio de la enfermedad de tuberculosis en humanos, ya que sus signos clínicos, patología general y la evolución de la infección son muy parecidas a las del humano.
Etiología
Mycobacterium spp. es un bacilo intracelular, aeróbico facultativo. Existen dos especies que causan tuberculosis con mayor frecuencia en primates: M. tuberculosis y M. bovis. Los signos clínicos, patología general y evolución de la enfermedad, son idénticos con ambos microorganismos. Otras especies de Mycobaterium (M. avium, M. arctoides, M. scrofulaceum y M. kansasii) pueden causar enfermedades distintas a la tuberculosis en primates.
Patogénesis
La enfermedad se disemina, por lo general, vía aerosoles, aunque raramente puede ocurrir la infección por contacto directo, ingestión y contacto con fómites. La fuente de infección puede ser otro mono o un humano infectado. Condiciones tales como sobrepoblación y pobre nutrición incrementan dramáticamente el riesgo de diseminación y progreso de la enfermedad.
Después de inhalado, el microorganism se asienta en los pulmones e induce una respuesta inflamatoria marcada, pero algo demorada. Las manifestaciones más comunes de la enfermedad en primates, son similares a las humanas, e incluyen granulomas pulmonares con calcificación, caseificación, formación de cavidades, e infección de los nódulos linfáticos hiliares. Las primeras lesiones pulmonares se desarrollan 4 semanas después de la infección. La linfoadenopatía hiliar es observada con anterioridad, 3 semanas postinfección, pero las lesiones microscópicas no se observan en los nódulos hasta las 5 semanas posteriores a la infección.
Después de la infección por aerosoles, los macacos rhesus desarrollan una enfermedad pulmonar extensa, con subsecuente diseminación hematógena hacia el hígado, bazo y riñones. Un estudio mostró que macacos rhesus infectados experimentalmente con 500 UFC, resultó en 100% de mortalidad después de 3 a 8 meses. En infecciones naturales ha sido observada una mortalidad del 100% dentro de 12 meses.
El macaco cangrejero puede desarrollar enfermedad pulmonar, seguida de infección intratraqueal, pero puede también experimentar una infección latente. Experimentalmente, 40% de los macacos cangrejeros desarrollan infección activa, y 60% desarrollan infección latente. La diseminación extrapulmonar es menos común en el macaco cangrejero.
Signos clínicos
Los signos clínicos de la tuberculosis en primates, varían desde signos inespecíficos, tales como pérdida de peso y letargia, hasta signos respiratorios tales como tos persistente y disnea forzada. Otros signos incluyen diarrea, agrandamiento de nódulos linfáticos periféricos (con o sin tractos de drenaje) y agrandamiento del hígado o bazo a la palpación.
Estos signos pueden ser insidiosos, con cambios ligeros de comportamiento, seguidos por anorexia y letargia, o los animales pueden morir repentinamente mientras parecen estar en buena condición.
Hallazgos clinicopatológicos
Las anormalidades hematológicas más comunes asociadas a tuberculosis son anemia normocítica normocrómica no regenerativa y leucocitosis. La leucocitosis es de naturaleza inflamatoria y está caracterizada por neutrofilia, monocitosis y linfopenia. A menudo, las globulinas séricas se encuentran elevadas, al igual que la tasa de eritrosedimentación. Estos cambios son todos indicadores de un proceso inflamatorio crónico y no son específicos para TB.
Patología
Las lesiones macroscópicas asociadas con tuberculosis en primates incluyen nódulos caseosos encontrados en los ganglios linfáticos hiliares y pulmón, así como lesiones en forma de cavidades dentro del parénquima pulmonar, las cuales pueden unirse y extenderse dentro de la pleura pulmonar. Si la enfermedad progresa, puede encontrarse en el hígado, bazo, nódulos linfáticos y riñones como una enfermedad multifocal o miliar o con grandes focos de caseificación. Adicionalmente, los nódulos tuberculosos pueden ser encontrados en el sistema nervioso central, mesenterio, útero y piel, aunque estas manifestaciones son menos comunes.
Diagnóstico
Prueba intradérmica de tuberculina
La piedra angular para el diagnóstico antemortem de tuberculosis en primates no humanos, usada en las investigaciones biomédicas, es la prueba de la tuberculina intradérmica. Esta es una prueba de rutina en los protocolos de cuarentena y medicina preventiva. La prueba de tuberculina se realiza en la piel del párpado de animales anestesiados, donde una dilución de tuberculina de mamíferos es inyectada intradérmicamente.
Una reacción se considera positiva cuando hay inflamación, edema, eritema y ptosis. La prueba está basada en una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (retardada): los animales que han sido previamente expuestos a M. tuberculosis (por ejemplo, animales infectados) reaccionarán fuertemente a la inyección de tuberculina. Los animales que no han sido previamente expuestos, no reaccionarán a la inyección. La prueba de tuberculina resulta positiva aproximadamente 5 semanas después de la infección.
Desafortunadamente, la prueba intradérmica está sujeta a una gran cantidad de errores, debido a que la evaluación es subjetiva al ser evaluada la reacción en una escala visual. Adicionalmente, la prueba es propensa a dar reacciones falso positivas y falso negativas. Las reacciones falso positivas pueden ocurrir cuando un mono ha estado expuesto a Mycobacterium spp. medioambiental, no patogénico. Algunas especies como el orangután, parecen ser extremadamente sensibles a la prueba intradérmica de la tuberculina y tienen una alta tasa de falsos positivos. Reacciones falso negativas pueden ocurrir en el proceso tardío de la enfermedad, después del tratamiento con isoniazida y en animales inmunosuprimidos.
Pruebas serológicas
En respuesta a las dificultades asociadas con la prueba intradérmica de tuberculina, han sido desarrolladas pruebas serológicas, con la esperanza de proveer un método diagnóstico más objetivo, seguro y confiable. Estas pruebas implican sangre entera estimulante, o linfocitos aislados con tuberculina, y la medición de la cantidad de interferón gamma producido. La teoría detrás de estas pruebas es similar a la prueba intradérmica de la tuberculina: la sangre o los linfocitos de los animales previamente expuestos al bacilo M. tuberculosis, reaccionarán fuertemente a la tuberculina y producirán grandes cantidades de interferón gamma, comparado con los animales que no han sido previamente expuestos. La confiabilidad de las pruebas serológicas parece ser igual o mejor que la prueba intradérmica, pero puede también estar sujeta a reacciones falso positivas o falso negativas.
Diagnóstico por imagen
Las radiografías son a menudo utilizadas como una técnica diagnóstica no invasiva para confirmar la presencia de nódulos tuberculosos en los pulmones. Sin embargo, las radiografías no pueden distinguir TB de otra enfermedad que cause lesiones parecidas, tales como criptococosis o nocardiosis.
Citología
Las micobacterias no se tiñen con la tinción tradicional de Romanowsky. Los organismos pueden verse como barras formadas, negativas dentro de macrófagos, o libres en contraste con un fondo manchado. Los organismos se teñirán de rojo con una tinción ácido-alcohol. Después de colonizar el tracto respiratorio vía inhalación, o el tracto digestivo, vía ingestión, las micobacterias pueden ser detectadas con tinciones ácido-alcohol en lavados bronquiales, fluido gástrico, heces y sangre.
Histopatología
Las lesiones microscópicas asociadas con M. tuberculosis y M. bovis son granulomas encapsulados de varios tamaños. Tienen un núcleo necrótico, rodeado por una capa de macrófagos epitelioides, neutrófilos y células gigantes multinucleadas. Ocasionalmente, al comienzo de la enfermedad, el núcleo necrótico no está presente y el granuloma está compuesto de células inflamatorias. La calcificación del granuloma es rara. Usando una tinción ácido-alcohol, la bacteria puede ser vista dentro y fuera de las células. Tiene una sensibilidad menor al 45%.
Cultivo
El cultivo de lavados bronquiales y gástricos es una prueba de tamizaje ocasionalmente llevada a cabo en las colonias de investigación junto con la prueba intradérmica de la tuberculina. Los resultados positivos son altamente específicos para TB, pero un cultivo negativo no significa que no exista infección. Como regla general, los animales con infección activa son mucho más propensos a dar resultados positivos al cultivo que los animales con infección subclínica. La sensibilidad del cultivo varía de 10 a 60%.
Reacción en cadena de la polimerasa
En la actualidad existen pruebas con mayor especificidad para la detección de Mycobacterium tuberculosis, si bien son de difícil acceso debido a su costo y a que no se encuentran distribuidas comercialmente por el mundo.
Tratamiento / control
La presencia de tuberculosis en una colonia de primates, generalmente requiere que los animales sean aislados o eutanasiados. Por lo tanto, la prevención de la tuberculosis en la investigación biomédica es la clave, antes que el tratamiento. Las medidas de control incluyen pruebas intradérmicas de tuberculina constantes, junto con radiografía torácica. Animales con reacciones positivas a la prueba intradérmica de la tuberculina o que presenten radiografías con lesiones sospechosas deben ser evaluados con más pruebas diagnósticas.
Reporte de caso
Se describe el caso de un espécimen hembra, de mono capuchino (Cebus capucinus) remitido al Hospital Veterinario del Parque Zoológico Nacional La Aurora, Guatemala, el cual llega con historia previa de cambio de comportamiento, hiporexia y depresión, de aproximadamente una semana de evolución; 15 días antes había parido una cría a término.
En el examen de ingreso se observa un paciente delgado, deprimido, con dolor en hipocondrio derecho, disneico, afebril. Después de unos minutos, el animal muere, se intentan maniobras de rescate, sin éxito, por lo que se procede a la necropsia.
Hallazgos de necropsia
A la necropsia se observó:
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| Antracosis pulmonar |
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| Nódulo linfático fibroso y congestionado en cavidad torácica |
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| Superficie renal irregular, degeneración del tejido |
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| Múltiples nódulos blanquecinos y focos de necrosis caseosa de 1-2mm de diámetro, correspondientes a reacción granulomatosa |
Discusión
Se considera que la tuberculosis miliar es la forma más común de tuberculosis hepática, en la cual la diseminación de la enfermedad se da por vía hematógena. Los parámetros de laboratorio a menudo revelan elevación de la fosfatasa alcalina en presencia normal de ALT y AST. Hallazgos menos específicos incluyen anemia, hipoalbuminemia e hiponatremia.
Aunque la imagenología puede ayudar en el diagnóstico, no es específica y no siempre puede detectar granulomas de tamaño muy pequeño. Un diagnóstico no invasivo es difícil para la tuberculosis hepática y se requeriría de una biopsia del tejido afectado, lo que puede traer serias complicaciones tratándose del hígado, que es propenso a hemorragias.
Los hallazgos histopatológicos a menudo nos acercan al diagnóstico, al evidenciar la típica necrosis caseosa granulomatosa. Es mencionado en la literatura que el diagnóstico histopatológico es imperativo en estos casos, aunque en el diagnóstico antemortem, evitar las técnicas invasivas es ideal. La baja sensibilidad de la tinción ácido-alcohol resistencia (<45%) y el cultivo (10-60%) pueden hacer el diagnóstico difícil. Sin embargo, el uso de PCR para la detección directa de Mycobacterium tuberculosis se está incrementando y puede mejorar las tasas de sensibilidad, si bien en la actualidad es difícil de conseguir en algunos países como Guatemala, y su costo es elevado.
Este reporte de caso ilustra las dificultades diagnósticas de la tuberculosis hepática y la importancia de considerar la tuberculosis como diagnóstico diferencial en pacientes que exhiben dolor en hipocondrio derecho, principalmente aquellos expuestos a los factores de riesgo de la enfermedad. Se reporta este caso por la importancia de la tuberculosis como una zoonosis, la presentación poco común que se describe en los primates del nuevo mundo, y más infrecuente aún, la localización de la misma. A pesar de que la historia clínica y las lesiones concuerdan ampliamente con un cuadro de tuberculosis, no se puede dar un diagnóstico definitivo debido a que no se cuenta con las pruebas diagnósticas confirmatorias.
Conclusiones
Con lo anterior se concluye:
Es importante la evaluación constante de los especímenes de la colección, aún cuando estos no aparenten una enfermedad clínica, pues en el caso de la tuberculosis, la presentación del cuadro clínico de la enfermedad se da generalmente en los últimos estadíos, siendo además inespecífico.
Son necesarias pruebas diagnósticas microbiológicas, radiológicas e histopatológicas para llegar a un diagnóstico concreto durante el transcurso de la enfermedad o para confirmar la misma si se descubre a la necropsia.
Debido a la falta de recursos, no se pudieron realizar pruebas microbiológicas o histopatológicas en este caso, que permitieran confirmar la presencia o no del bacilo Mycobacterium, por lo que no se tiene un diagnóstico concluyente.
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